ТИМОНІЛ® 200

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Деситин Арцнейміттель ГмбХ, Німеччина

Міжнародна непатентована назва: Carbamazepine

АТ код: N03AF01

Форма випуску: Таблетки по 200 мг № 50 (10х5), № 100 (10х10) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка містить карбамазепіну - 200.0 мг

Допоміжні речовини: Целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид преципитований , желатина, тальк, магнію стеарат, натрій крохмаль гліколят, вода очищена.

Фармакотерапевтична група: Протисудомні засоби

Показання: • Епілепсія і складні або прості парціальні судомні напади (з втратою або без втрати свідомості) із вторинною генералізацією або без неї; генералізовані тоніко-клонічні судомні напади. Змішані форми судомних нападів.
Тимоніл® можна застосовувати як монотерапію, так і у складі комбінованої терапії.
• Гострі маніакальні стани і підтримуюча терапія біполярних афективних розладів з метою профілактики загострень або ослаблення клінічних проявів загострення.
• Синдром алкогольної абстиненції.
• Ідіопатична невралгія трійчастого нерва і невралгія трійчастого нерва при розсіяному склерозі (типова і атипова). Ідіопатична невралгія язикоглоткового нерва.
• Діабетична нейропатія з больовим синдромом.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 5 років.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/3142/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ТИМОНІЛ® 200

(TIMONIL® 200)

Склад:

діюча речовина: carbamazepine;

1 таблетка містить карбамазепіну 200 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид преципітований, желатин, тальк, магнію стеарат, натрію крохмальгліколят (тип А).

 

Лікарська форма. Таблетки.

Фармакотерапевтична група.

Протиепілептичний засіб. Код АТС N03A F01.

Клінічні характеристики.

Показання.

·      Епілепсія і складні або прості парціальні судомні напади (з втратою або без втрати свідомості) із вторинною генералізацією або без неї; генералізовані тоніко-клонічні судомні напади. Змішані форми судомних нападів.

Тимоніл® можна застосовувати як монотерапію, так і у складі комбінованої терапії.

·      Гострі маніакальні стани і підтримуюча терапія біполярних афективних розладів з метою профілактики загострень або ослаблення клінічних проявів загострення.

·      Синдром алкогольної абстиненції.

·      Ідіопатична невралгія трійчастого нерва і невралгія трійчастого нерва при розсіяному склерозі (типова і атипова). Ідіопатична невралгія язикоглоткового нерва.

·      Діабетична нейропатія з больовим синдромом.

 

Протипоказання.

Карбамазепін протипоказаний при:

·      наявності уражень кісткового мозку або пригнічення кісткового мозку в анамнезі;

·      порушеннях серцевої провідності (атріовентрикулярна блокада);

·      відомій гіперчутливості до карбамазепіну або до інших компонентів лікарського засобу;

·      відомій гіперчутливості до трициклічних антидепресантів;

·      гострій інтермітуючій порфірії.

Карбамазепін не можна застосовувати одночасно з інгібіторами МАО або у випадках, якщо минуло менше 14 днів після терапії останніми.

Карбамазепін не можна застосовувати одночасно з препаратами літію.

Оскільки карбамазепін може викликати нові або посилювати існуючі абсанси, його не слід призначати хворим, які страждають на ці форми нападів.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Тимоніл® 200 розпочинають обережно, призначаючи препарат у низьких дозах індивідуально для кожного хворого, залежно від характеру і тяжкості перебігу захворювання. Потім дозу повільно підвищують до досягнення найефективнішої підтримуючої дози.

Терапевтичну дозу, зокрема при комбінованій терапії, слід визначати шляхом вимірювання рівня карбамазепіну у плазмі крові. Його терапевтичний рівень, як показує практика, становить 4-12 мкг/мл.

В окремих випадках необхідна для лікування доза може значно відрізнятися від рекомендованої початкової і підтримуючої дози (наприклад, через прискорений метаболізм у результаті ферментативної індукції або через взаємодію лікарських засобів при комбінованій терапії).

1 таблетка містить 200 мг карбамазепіну.

Добову дозу, як правило, застосовують у кілька прийомів.

Рекомендуються нижченаведені дози.

Епілепсія.

Тимоніл® 200 застосовують для лікування епілепсії переважно без комбінації з іншими засобами (монотерапія). За лікуванням має спостерігати лікар-спеціаліст (невролог, нейропедіатр).

При переході на лікування препаратом Тимоніл® 200 дозу попереднього протиепілептичного засобу слід зменшувати поступово.

Зазвичай дорослим призначають початкову дозу 100-200 мг 1-2 рази на добу, яку можна повільно довести до підтримуючої дози 400 мг/добу, яка розподіляється на 2-3 прийоми. Деяким хворим може знадобитися доза препарату Тимоніл®, що досягає 1600 мг або навіть 2000 мг на добу.

Дітям віком від 6 років лікування можна розпочинати із застосування 100 мг/добу; дозу підвищують поступово – кожного тижня на 100 мг.

Як правило, підтримуюча доза для дітей становить у середньому 10-20 мг/кг маси тіла на добу (за кілька прийомів).

Рекомендується така схема дозування:

Таблиця 1

 

Хворим на серцево-судинні захворювання, з ураженнями печінки і нирок, а також особам літнього віку призначають нижчі дози препарату.

Гострі маніакальні стани і підтримуюча терапія біполярних афективних розладів з метою профілактики загострень або ослаблення клінічних проявів загострення.

Діапазон доз: приблизно від 400 до 1600 мг на добу; зазвичай – від 400 до 600 мг на добу, розподілених на 2-3 окремі прийоми. При гострому маніакальному стані рекомендується достатньо швидке підвищення дози, у той час як з метою забезпечення оптимальної толерантності у рамках підтримуючої терапії при біполярних розладах рекомендовано поступове підвищення малими дозами.

Синдром алкогольної абстиненції.

Середня добова доза становить 600 мг (по 1 таблетці Тимонілу® 200 3 рази на добу).

У тяжких випадках у перші дні дозу можна збільшити до 1200 мг (по 2 таблетки 3 рази на добу).

Ідіопатична невралгія трійчастого нерва і невралгія трійчастого нерва при розсіяному склерозі (типова і атипова). Ідіопатична невралгія язикоглоткового нерва.

Початкову добову дозу 200-400 мг (1-2 таблетки) в 1-2 прийоми збільшують до повного зникнення болю у середньому до 400-800 мг (по 1 таблетці Тимонілу® 200 2-4 рази).

Після цього у визначеної частини хворих лікування можна продовжувати з нижчою підтримуючою дозою, що становить 400 мг на добу (по 1 таблетці 2 рази на добу).

Для хворих літнього віку одноразова доза 200 мг (по ½ таблетки 2 рази на добу) є достатньою початковою добовою дозою.

Діабетична нейропатія з больовим синдромом.

Середня добова доза становить по 200 мг 2-4 рази на добу.

Таблетки можна розподіляти. Їх приймають під час або після їди, запиваючи невеликою кількістю рідини (наприклад, 1 склянкою води), або випивають після розчинення у воді.

У деяких випадках особливо ефективним виявився розподіл добової дози на 4-5 разових доз.

Тривалість застосування залежить від показання та індивідуальної реакції хворого.

Протиепілептична терапія зазвичай являє собою тривалу терапію. Питання дозування, тривалість лікування і відміну карбамазепіну у кожному окремому випадку вирішує досвідчений лікар-спеціаліст (невролог, нейропедіатр). Як правило, дозу препарату можна зменшити або зовсім його відмінити не раніше ніж після 2-3-річної відсутності нападів.

Лікування припиняють поступовим зниженням дози препарату протягом 1-2 років. Оскільки діти можуть «переростати» вікові дозування, у них слід враховувати збільшення маси тіла. При цьому не повинні погіршуватися показники електроенцефалографії (ЕЕГ).

При лікуванні невралгії виправдала себе терапія карбамазепіном, який призначається у підтримуючій дозі, достатній для купірування болю, протягом кількох тижнів. Обережним зменшенням дози необхідно з’ясувати, чи не настала спонтанна ремісія. При повторній появі больових нападів лікування слід продовжити колишньою підтримуючою дозою.

Вищесказане дійсне також для лікування болю при діабетичній нейропатії.

Для запобігання нападам при лікуванні синдрому алкогольної абстиненції терапію препаратом Тимоніл® 200 припиняють через 7-10 днів шляхом поступового зниження доз.

 

Побічні реакції.

Побічні ефекти залежно від їх частоти розподіляють на такі категорії: поширені (≥10 %), часті (від ≥1 % до <10 %), нечасті (від ≥0,1 % до <1 %), рідкі (від ≥0,01 % до <0,1 %), виняткові або дуже рідкі (<0,01 %).

Побічні ефекти карбамазепіну при монотерапії спостерігалися рідше, ніж при комбінованому прийомі з іншими протиепілептичними засобами. Більшість  побічних  ефектів  зникають  за 8-14 днів без додаткового втручання або ж після тимчасового зменшення препарату.

Залежно від дози та особливо на початку терапії можуть виникати наступні побічні ефекти.

Центральна нервова система/психічні розлади

Поширеними побічними ефектами є загальна слабкість, сонливість, седативний стан, запаморочення, порушення рівноваги з хиткою ходою (атаксія), нечасто відзначають головний біль, у хворих літнього віку – сплутаність свідомості і занепокоєння (збудження). Як виняткові побічні ефекти відзначають випадки депресивної або маніакальної дисфорії, фобічних розладів, агресивної поведінки, загальмованості мислення, ослаблення спонукань, також можливі порушення сприйняття (галюцинації), гіперакузія, гіпоакузія, порушення сприйняття висоти звукового тону, шум у вухах, дзвін у вухах. При лікуванні карбамазепіном можуть активуватися латентні психози. Рідко відзначали депресію, ажитацію.

Іноді виникають мимовільні рухи (наприклад, миготливий тремор, посмикування м'язів або ністагм). Крім того, в осіб літнього віку і хворих з ураженнями головного мозку спостерігаються розлади руху, наприклад, мимовільні рухи у ділянці рота/обличчя, такі як гримасування (орофаціальні дискінезії), атетоїдні рухи (хореоатетоз). У виняткових випадках повідомлялося про розлади мови, помилкові відчуття, слабкість м'язів, запалення нервів (периферичний неврит), парестезії, парез нижніх кінцівок, порушення смакових відчуттів, злоякісний нейролептичний синдром, дистонія, периферична невропатія.

Є повідомлення про випадки асептичного менінгіту та погіршення стану при наявності розсіяного склерозу. Можливе посилення судомних нападів, особливо у хворих з абсансами, можливий розвиток нових абсансів.

 

 

Орган зору

Дуже рідко виникають кон’юнктивіти, іноді – тимчасові розлади зору (розпливчастість зорового зображення, диплопія). Повідомлялося про помутніння кришталика очей, підвищення внутрішньоочного тиску. Відомі випадки ретинотоксичності. Після відміни карбамазепіну ці явища зникали.

Опорно-руховий апарат

У виняткових випадках повідомлялося про біль у суглобах, м'язовий біль (артралгії і міалгії), а також про судоми м'язів. Після відміни карбамазепіну ці явища зникали.

Шкіра, слизові оболонки

Повідомлялося про алергічні реакції шкіри з пропасницею і без неї, наприклад, кропив’янку або свербіж, іноді розвивалися ексфоліативний дерматит, еритродермія, синдром Лайєлла, фотосенсибілізація, еритема, ексудативна мультиформна та вузликова еритема, синдром Стівенса-Джонсона, дрібні шкірні геморагії і дисемінований червоний вовчак, пурпура.

Серед частих побічних явищ реєстрували: випадання волосся, підвищена пітливість (діафорез), запалення судин (васкуліт), гірсутизм, вугри, зміни пігментації шкіри. 

Кровотворна і лімфатична система

До поширених належать такі побічні ефекти як зміни картини крові, зокрема лейкоцитоз, еозинофілія, лейкопенія, тромбоцитопенія. Як повідомлялося, з перелічених явищ найчастіше спостерігається доброякісна лейкопенія, у 10 % випадків минуща, а у 2 % випадків тривала.

Дуже рідкі випадки патологічних змін крові, що загрожували життю, такі як агранулоцитоз, апластична анемія та інші форми анемії (гемолітична, мегалобластична), ретикулоцитоз, лімфаденопатія, спленомегалія.

При появі вищезазначених змін картини крові (лейкоцитопеній, найчастіше у формі нейтропенії, тромбоцитопенії) у поєднанні з алергічним шкірним висипом (екзантема) і пропасницею лікування карбамазепіном слід припинити.

Є поодинокі повідомлення про випадки гіпогамаглобулінемії.

Дуже рідко виникали панцитопенія, еритроцитарна аплазія, змішана порфірія, пізня порфірія шкіри.

Шлунково-кишковий тракт

Часто можлива втрата апетиту, сухість у роті, нудота, блювання, рідше – діарея або запор. Повідомлялося про окремі випадки болю у животі і запалень слизової оболонки у ділянці ротоглотки (стоматит, гінгівіт, глосит).

Повідомлялося, що карбамазепін може іноді викликати панкреатит.

Гепатобіліарна система

Часто спостерігаються зміни показників функції печінки, рідко розвивається жовтяниця, у поодиноких випадках – гепатит (холестатичний, гепатоцелюлярний, гранулематозний, змішаний), дуже часто – підвищення рівня гама-глутамілтрансферази (внаслідок індукції ферменту печінки), зазвичай не має клінічного значення; часто – підвищення рівня лужної фосфатази крові; нечасто – підвищення рівня трансаміназ, жовтяниця.

Рідко, особливо впродовж перших місяців лікування, може виникнути гострий гепатит із печінковою недостатністю на алергічній основі, що загрожує життю.

Обмін речовин (водний і сольовий баланс), гормональний статус

Часто виникає гіпонатріємія через антидіуретичний ефект, у поодиноких випадках можливі набряки, затримка рідини, збільшення маси тіла, зменшення осмолярності плазми крові. У рідких випадках збільшення частки води в організмі призводить до явищ інтоксикації з летаргією, блюванням, головним болем, іноді – зі сплутаністю свідомості та неврологічними розладами.

Унаслідок прискореного метаболізму 25-ОН-холекальциферолу карбамазепін може зменшити концентрацію кальцію у сироватці крові. В окремих випадках це призводить до остеомаляції.

Спостерігалися дуже рідкі випадки гінекомастії у чоловіків або галактореї.

Карбамазепін може впливати на параметри функції щитовидної залози, зокрема на вміст T3, T4, TSH і FT4, особливо при комбінуванні препарату з іншими протиепілептичними засобами.

Спостерігалися два випадки гострої інтермітуючої порфірії.

У дуже рідких випадках можливе збільшення вмісту холестерину в крові, включаючи холестерин ліпопротеїдів високої щільності, а також тригліцеридів. Може спостерігатися і збільшення вмісту вільного кортизолу у сироватці крові.

Карбамазепін може зменшувати вміст фолієвої кислоти у сироватці крові та вміст вітаміну B12, а також підвищувати рівень гомоцистеїну.

Дихальна система

Дуже рідко виникають реакції гіперчутливості до препарату, що супроводжуються пропасницею, задишкою, запаленням легень і фіброзом легень.

Сечостатева система

Іноді виникають порушення функції нирок, що призводить до протеїнурії, гематурії, олігурії, альбумінурії, підвищення рівня сечовини в крові/азотемія, у виняткових випадках – до розвитку ниркової недостатності або інтерстиціального нефриту. Можливі ускладнення при сечовипусканні (дизурія, полакіурія, затримка сечі). Ці порушення частково пояснюються антидіуретичним ефектом карбамазепіну. Крім того, відомі випадки порушень сексуальних функцій, таких як, наприклад, імпотенція та ослаблення статевого потягу, зниження фертильності чоловіків із порушеннями сперматогенезу.

Серцево-судинна система.

Нечасто, переважно у людей літнього віку або хворих із відомими порушеннями функції серця можуть спостерігатися брадикардія, аритмії, а також загострення ішемічної хвороби серця, дуже рідко – циркуляторний колапс, застійна серцева недостатність.

Також нечасто з'являються порушення серцевої провідності (атріовентрикулярна блокада із синкопе), які в окремих випадках супроводжуються втратою свідомості, а також підвищенням або зниженням артеріального тиску. Крім того, спостерігалися випадки тромбофлебіту і тромбоемболії (наприклад, емболія судин легень).

Алергічні реакції

Іноді спостерігалися реакції гіперчутливості уповільненого типу із залученням різних органів і систем, що супроводжувалися пропасницею, шкірним висипом, васкулітом, збільшенням лімфатичних вузлів, болем у суглобах, зміною кількості лейкоцитів, збільшенням печінки і селезінки, зміною параметрів функції печінки. Ці реакції можуть з'являтися у різних комбінаціях і поширюватися також на легені, нирки, підшлункову залозу, ободову кишку, серцевий м'яз.

Відзначалися окремі випадки гострої загальної алергічної реакції та асептичного запалення мозкової оболонки, що супроводжувалися м'язовим клонусом і еозинофілією.  Дуже рідко спостерігалися випадки анафілаксії та ангіоневротичного набряку.

 

Передозування.

При оцінці інтоксикації слід враховувати також можливість прийому кількох лікарських засобів, наприклад, із суїцидальним наміром.

Інтоксикація карбамазепіном настає зазвичай при дуже високих дозах (4-20 г), причому рівень карбамазепіну у плазмі крові завжди перевищує 20 мкг/мл.

Про летальні випадки не повідомлялося. Після випадкового прийому карбамазепіну або з суїцидальним наміром, що призводило до підвищення концентрації карбамазепіну у плазмі крові до 38 мкг/мл, постраждалі особи вижили.

Симптоми. Симптоми і скарги, що виникають при передозуванні, зазвичай відображають ураження центральної нервової, серцево-судинної  і дихальної систем.

Центральна нервова система: пригнічення функцій ЦНС; дезорієнтація, сонливість, збудження, галюцинації, кома; затуманення зору, нерозбірлива мова, дизартрія, ністагм, атаксія, дискінезія, гіперрефлексія (спочатку), гіпорефлексія (пізніше); судоми, психомоторні розлади, міоклонус, гіпотермія, мідріаз.

Дихальна система: пригнічення дихання, набряк легенів.

Серцево-судинна система: тахікардія, артеріальна гіпотензія, іноді – артеріальна гіпертензія, порушення провідності з розширенням комплексу QRS; зупинка серця, що супроводжується втратою свідомості.

Шлунково-кишковий тракт: блювання, затримка проходження їжі зі шлунка, зниження моторики товстої кишки.

Сечовидільна система: затримка сечі, олігурія або анурія; затримка рідини; гіпонатріємія розведення, зумовлена ефектом карбамазепіну, подібним за дією до антидіуретичного гормона.

Зміни з боку лабораторних показників: гіпонатріємія, можливий метаболічний ацидоз, гіперглікемія, підвищення м'язової фракції креатинінфосфокінази.

Лікування.

Специфічного антидота при гострій інтоксикації карбамазепіном немає.

Передозування карбамазепіну лікують симптоматично, тобто якнайшвидше видаляють токсичну речовину з організму шляхом викликання блювання і/або промивання шлунка, а також затримкою всмоктування активної речовини, наприклад, своєчасним багаторазовим застосуванням активованого вугілля або проносного засобу.

Життєві функції хворого відновлюють у клінічних умовах, слід перевірити концентрацію карбамазепіну у плазмі крові і функцію серця, при потребі коригувати порушення у складі електролітів.

При судомних нападах можна застосовувати відповідні протисудомні засоби: введення бензодіазепінів (наприклад, діазепаму) або інших протисудомних засобів, наприклад, фенобарбіталу (дотримуючись обережності через підвищений ризик розвитку пригнічення дихання) або паральдегіду. За існуючими даними, не рекомендується призначати барбітурати, тому що вони пригнічують дихання, особливо у дітей.

При розвитку артеріальної гіпотензії показане внутрішньовенне введення допаміну або добутаміну; при розвитку порушень ритму серця лікування підбирають індивідуально.

При розвитку гіпонатріємії (водної інтоксикації) – обмежують введення рідини, здійснюють повільну обережну внутрішньовенну інфузію 0,9 % розчину натрію хлориду. Ці заходи можуть бути корисними для запобігання набряку мозку.

Рекомендується проведення гемосорбції на вугільних сорбентах.

Форсований діурез, а також гемодіаліз і перитонеальний діаліз у зв’язку з високим зв’язуванням з білками малоефективні.

Необхідно передбачити можливість повторного посилення симптомів передозування на 2-й і 3-й день після її початку, що зумовлено уповільненим всмоктуванням препарату.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

У період вагітності карбамазепін призначають тільки після ретельної оцінки співвідношення користі лікування з ризиком. Жінок репродуктивного віку необхідно проінформувати про важливість планування вагітності та необхідність перебування під ретельним лікарським наглядом упродовж усього періоду вагітності. Якщо жінки, які приймають карбамазепін, виявляють бажання завагітніти, необхідно проконсультуватися з лікарем на предмет продовження прийому чи відміни препарату. Під час вагітності не слід переривати ефективну протиепілептичну терапію, оскільки посилення проявів хвороби є небезпечним як для матері, так і для плода.

Під час вагітності, особливо між 20-м і 40-м днями вагітності, карбамазепін слід призначати у мінімально можливих терапевтичних дозах. Добову дозу слід розподілити на кілька невеликих доз протягом дня (рекомендується спостереження за рівнем карбамазепіну у плазмі крові). Повідомлялося про поодинокі випадки аномалій розвитку плода, зумовлені карбамазепіном, включаючи розщеплення хребта, черепно-лицеву дизморфію та гіпоплазію нігтів на пальцях рук.

У період вагітності слід уникати комбінованого застосування карбамазепіну з іншими протиепілептичними засобами та іншими медикаментами, тому що при комбінованій терапії з іншими протиепілептичними засобами ризик аномалій розвитку плода збільшується. Хворих необхідно проінформувати про підвищений ризик вад розвитку плода внаслідок прийому препарату та про необхідність антенатального скринінгу при застосуванні карбамазепіну впродовж вагітності.

Оскільки карбамазепін має властивість індукувати ферменти, до вагітності і у період вагітності доцільно приймати фолієву кислоту. Жінкам в останні тижні вагітності рекомендується також приймати вітамін K1 або, відповідно, давати його новонародженим.

Є повідомлення про випадки судом та/або пригнічення дихання у новонароджених, матері яких приймали карбамазепін або карбамазепін у сполученні з іншими протиепілептичними препаратами. Є також повідомлення про випадки блювання, діареї та/або в’ялого смоктання у новонароджених, матері яких приймали карбамазепін. Ці реакції можуть бути проявом абстинентного синдрому новонароджених по відношенню до кабамазепіну.

Активна речовина карбамазепін проникає у грудне молоко, проте у таких незначних кількостях, що у терапевтичних дозах вони, як правило, не створюють небезпеки для дитини. Тільки у випадках, коли у немовлят відзначають поганий приріст маси тіла або підвищену сонливість (седація), годування груддю слід припинити.

 

Діти.

Тимоніл® 200 застосовують дітям віком старше 6 років.

Дітям молодшого віку застосовують карбамазепін в інших лікарських формах, наприклад, сироп.

 

Особливості застосування.

Карбамазепін можна призначати тільки після ретельної оцінки співвідношення користі лікування з ризиком і при відповідних запобіжних заходах пацієнтам із:

·      гематологічними захворюваннями (захворювання кровотворних органів), у тому числі в анамнезі;

·      тяжкими гематологічними реакціями в анамнезі у разі застосування інших препаратів;

·      порушеннями метаболізму натрію;

·      тяжкими порушеннями функції серця, печінки і нирок;

·      міотонічною дистрофією, оскільки при цьому захворюванні підвищується ризик порушень серцевої провідності.

Препарат зазвичай неефективний при малих нападах (petit mal, абсанс) та міоклонічних нападах.

Якщо при лікуванні карбамазепіном з’являються пропасниця, біль у горлі, алергічні реакції шкіри, такі як шкірні висипання зі збільшенням лімфатичних вузлів і/або грипоподібними симптомами, слід негайно звернутися до лікаря і перевірити картину крові. При тяжких алергічних реакціях лікування карбамазепіном слід негайно припинити.

Гематологічні ефекти. Із застосуванням препарату пов’язують розвиток агранулоцитозу та апластичної анемії. Періодично або часто відзначається тимчасове або стійке зниження кількості тромбоцитів або білих клітин крові у зв’язку з прийомом препарату. Однак для більшості цих випадків підтверджена їхня тимчасовість, і вони не свідчать про розвиток апластичної анемії або агранулоцитозу.

При появі ознак ураження печінки або порушення її функції (млявість, відсутність апетиту, нудота, пожовтіння шкіри, збільшення печінки) слід негайно звернутися до лікаря.

Враховуючи можливість виникнення вищезгаданих побічних ефектів і реакцій гіперчутливості, особливо при тривалій терапії, слід до початку терапії та періодично під час її проведення здійснювати аналіз крові (включаючи визначення кількості тромбоцитів, а також, можливо, кількості ретикулоцитів та рівня гемоглобіну), контролювати функцію нирок і печінки.

При комбінованій терапії треба також регулярно перевіряти концентрацію карбамазепіну та інших протиепілептичних засобів у плазмі крові, у разі потреби добові дози необхідно знизити.

Загальний і біохімічний аналіз крові рекомендується проводити перший раз перед початком лікування карбамазепіном, потім – у перший місяць терапії щотижня, а після цього – щомісяця. Після 6-місячного лікування достатньо контролювати картину крові 2-4 рази на рік.

Хворим на глаукому необхідно регулярно контролювати внутрішньоочний тиск. Якщо потрібно перевести хворих на епілепсію, які проходять терапію карбамазепіном, на інший протиепілептичний засіб, то це слід робити шляхом поступового зниження його дози.

Інші дерматологічні реакції. Можливий розвиток скороминучих легких дерматологічних реакцій та таких, що не загрожують здоров’ю, наприклад, ізольованої макулярної або макулопапульозної екзантеми. Зазвичай вони минають через кілька днів або тижнів як при постійному дозуванні, так і після зменшення дози. Разом з тим, оскільки ранні ознаки серйозніших дерматологічних реакцій може бути дуже складно відрізнити від помірних скороминучих реакцій, пацієнт має перебувати під пильним наглядом, щоб негайно припинити застосування препарату у разі, якщо з продовженням вживання реакція погіршиться.

Гіперчутливість. Тимоніл® може спровокувати розвиток реакцій гіперчутливості, включаючи множинні реакції гіперчутливості з локалізацією у шкірі, печінці, кровотворних органах та лімфатичній системі або інших органах, сукупно або окремо, у межах системної реакції.

При застосуванні карбамазепіну та фенітоїну можливий розвиток перехресної гіперчутливості.

Загалом при появі ознак та симптомів, що вказують на гіперчутливість, застосування препарату слід негайно припинити.

Напади. Тимоніл® слід застосовувати з обережністю пацієнтам зі змішаними нападами, які включають абсанси (типові або нетипові). За таких обставин препарат може провокувати напади. У випадку провокування нападів застосування препарату слід негайно припинити.

Психічні ефекти. Слід пам’ятати про ймовірність активізації латентного психозу та у пацієнтів літнього віку – сплутаності свідомості або збудженості.

Ендокринні ефекти. Були зареєстровані випадки проривних кровотеч у жінок, які отримували Тимоніл® у комбінації з гормональними протизаплідними засобами. Оскільки Тимоніл® може негативно впливати на ефективність гормональних контрацептивів, жінкам репродуктивного віку слід порадити розглянути можливість застосування альтернативних форм контрацепції під час застосування препарату. Через індукцію ферментів печінки Тимоніл® може стати причиною зменшення терапевтичного ефекту препаратів естрогенів та/або прогестерону (тобто перешкоджати ефективній контрацепції).

Моніторинг рівня препарату у плазмі крові. Моніторинг рівня препарату у плазмі крові може бути доцільним у таких випадках: при раптовому підвищенні частоти нападів, перевірці відповіді пацієнта на терапію, при вагітності, при лікуванні дітей та підлітків; при підозрі на порушення абсорбції, при підозрюваній токсичності та при застосуванні більше одного препарату.

Повідомлялося про суїцидальне мислення та поведінку у пацієнтів, які лікуються протиепілептичними засобами за кількома показаннями. Аналіз досліджень протиепілептичних засобів також показав незначно підвищений ризик суїцидального мислення та поведінки. Механізм цього ризику невідомий, а наявні дані не виключають можливості підвищеного ризику для карбамазепіну. Тому треба здійснювати нагляд за пацієнтами щодо ознак суїцидального мислення та поведінки. Пацієнтів та осіб, які здійснюють догляд за пацієнтами, необхідно попередити про необхідність звертатися за медичною допомогою, якщо ознаки суїцидального мислення та поведінки посилюються.

Було встановлено, що алель HLA-B*1502 в осіб ханьського (китайського) та тайського походження при їх лікуванні карбамазепіном може асоціюватися з ризиком розвитку тяжких шкірних реакцій, відомих як синдром Стівенса-Джонсона (ССД). У цих осіб перед початком терапії треба провести скринінг на цей алель. Якщо тест у цих осіб буде позитивним, не слід розпочинати лікування карбамазепіном при наявності іншого варіанту терапії. У тестованих пацієнтів із негативним результатом на HLA-B*1502 ризик ССД є малим, хоча ці реакції все ж таки можуть виникати у рідкісних випадках. Через відсутність даних достовірно невідомо, чи всі вихідці з Південно-Східної Азії зазнають цього ризику. Встановлено, що алель HLA-B*1502 не асоціюється з ССД в осіб європейського походження.

 

 

Запобігання нападам при синдромі алкогольної абстиненції.

Для запобігання нападам при синдромі алкогольної абстиненції Тимоніл® застосовують тільки у стаціонарних умовах.

Не рекомендується комбінувати Тимоніл® із седативно-гіпнотичними засобами. Проте у випадку клінічної необхідності Тимоніл® можна комбінувати з іншими препаратами, які застосовують для терапії алкогольної абстиненції.

Необхідно регулярно контролювати рівень карбамазепіну у плазмі крові. Через побічні ефекти з боку ЦНС і вегетативні побічні дії рекомендується проводити ретельне клінічне спостереження.

Слід враховувати, що побічні ефекти карбамазепіну можуть бути схожі з явищами при синдромі алкогольної абстиненції і тому можуть бути помилково прийняті за них.

Застереження щодо проведення лабораторних досліджень.

1. У разі розвитку пропасниці, висипання на шкірі, загальної слабкості, утворення виразок на слизових оболонках, розвитку гострих шкірних крововиливів, підвищення активності трансамінази, зменшення кількості лейкоцитів менше 3000 в 1 мм3, зменшення кількості гранулоцитів менше 3000 в 1 мм3, зменшення кількості тромбоцитів менше 125 тис. в 1 мм3, зменшення кількості ретикулоцитів менше 0,3 % або 20 тис. в 1 мм3, збільшення вмісту заліза у сироватці крові понад 150 мкг % лабораторні дослідження слід проводити частіше (наприклад, 1 раз на тиждень).

2. У разі, якщо розвиваються петехії або пурпура, або якщо кількість еритроцитів зменшується менше 4 млн. у 1 мм3, гематокрит зменшується менше 32 %, гемоглобін зменшується менше 11 %, кількість лейкоцитів зменшується менше 2000 в 1 мм3, кількість гранулоцитів зменшується менше 1000 в 1 мм3, або кількість тромбоцитів зменшується менше 80 тис. в 1 мм3, або у разі розладів кровотворення, які супроводжуються відповідною симптоматикою, лікування карбамазепіном необхідно припинити. 

Зменшення дози та відміна препарату. Раптова відміна препарату може спровокувати напади. При необхідності раптової відміни терапії препаратом у пацієнтів з епілепсією перехід на новий протиепілептичний препарат має відбуватися на тлі терапії відповідним лікарським препаратом (наприклад, діазепам внутрішньовенно, ректально, або фенітоїн внутрішньовенно).

Переведення пацієнта з таблеток на таблетки ретард. Клінічний досвід показує, що у деяких хворих при застосуванні таблеток ретард може виникнути необхідність у підвищенні дози препарату.

Враховуючи лікарські взаємодії і різну фармакокінетику протиепілептичних препаратів, пацієнтам літнього віку дози препарату слід підбирати з обережністю.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Здатність пацієнта, який приймає Тимонілâ, до швидкої реакції (особливо на початку терапії або у період підбору дози) може бути порушена внаслідок виникнення запаморочення і сонливості. Тому при керуванні автомобілем або механізмами пацієнту слід бути обережним.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) є основним ферментом, що каталізує утворення активного метаболіту карбамазепіну-10,11-епоксиду. Одночасне застосування інгібіторів CYP3A4 може спричиняти підвищення концентрації карбамазепіну у плазмі крові, що, у свою чергу, може призводити до розвитку побічних реакцій. Одночасне застосування індукторів CYP3A4 може посилювати метаболізм карбамазепіну, що призводить до потенційного зниження концентрації карбамазепіну у сироватці крові та терапевтичного ефекту. Подібним чином припинення прийому індуктора CYP3A4 може знижувати швидкість метаболізму карбамазепіну, що призводить до підвищення рівня карбамазепіну у плазмі крові.

Карбамазепін  є  потужним  індуктором  CYP3A4  та  інших ферментних систем фази І та фази

ІІ у печінці, тому може знижувати концентрації інших препаратів у плазмі крові, які переважно метаболізуються CYP3A4 шляхом індукції їхнього метаболізму.

Людська мікросомальна епоксид-гідролаза являє собою фермент, відповідальний за утворення 10,11-трансдіол-похідних із карбамазепіну-10,11-епоксиду. Одночасне призначення інгібіторів людської мікросомальної епоксид-гідролази може призвести до підвищення концентрацій карбамазепіну-10,11-епоксиду у плазмі крові.

Препарати, які можуть підвищувати рівень карбамазепіну у плазмі крові. Оскільки підвищення рівня карбамазепіну у плазмі крові може призводити до появи небажаних  реакцій (наприклад, запаморочення, сонливість, атаксія, диплопія), дозування препарату Тимоніл® необхідно відповідно коригувати та/або контролювати його рівні у плазмі крові при одночасному застосуванні з такими препаратами: аналгетики, протизапальні препарати (декстропропоксифен, ібупрофен); андрогени (даназол); антибіотики (макролідні антибіотики, наприклад, еритроміцин, тролеандоміцин, йозаміцин, кларитроміцин); антидепресанти, можливо, дезипрамін, флуоксетин, флувоксамін, нефазодон, пароксетин, тразодон, вілоксазин; протиепілептичні (стирипентол, вігабатрин); протигрибкові засоби (азоли, наприклад, ітраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол); антигістамінні препарати (лоратадин, терфенадин); антипсихотичні препарати (оланзапін); протитуберкульозні препарати (ізоніазид); противірусні препарати – інгібітори протеази для ВІЛ, наприклад, ритонавір; інгібітори карбоангідрази (ацетазоламід); серцево-судинні препарати (дилтіазем, верапаміл); препарати для лікування захворювань шлунково-кишкового тракту, можливо, циметидин, омепразол; міорелаксанти (оксибутинін, дантролен); антиагрегантні препарати (тиклопідин).

Інші речовини: грейпфрутовий сік, нікотинамід (у дорослих, тільки у високих дозах).

Препарати, які можуть підвищувати рівень активного метаболіту карбамазепіну-10,11-епоксиду у плазмі крові.

Оскільки підвищений рівень активного метаболіту карбамазепіну-10,11-епоксиду у плазмі крові може спричинити розвиток побічних реакцій (наприклад, запаморочення, сонливість, атаксію, диплопію), дозування препарату Тимоніл® необхідно відповідно коригувати та/або контролювати рівень препарату у плазмі крові, якщо Тимоніл® приймають одночасно з такими препаратами: локсапін, кветіапін, примідон, прогабід, вальпроєва кислота, валноктамід та валпромід.

Препарати, які можуть зменшувати  рівень карбамазепіну у плазмі крові.

Може бути необхідною корекція дози препарату Тимоніл® при одночасному застосуванні  з такими препаратами: протиепілептичні препарати (фелбамат, метсуксимід, окскарбазепін, фенобарбітон, фенсуксимід, фенітоїн та фосфенітоїн, примідон та клоназепам, хоча дані щодо нього суперечливі); протипухлинні препарати (цисплатин або доксорубіцин); протитуберкульозні препарати (рифампіцин); бронходилататори або протиастматичні препарати (теофілін, амінофілін); дерматологічні препарати (ізотретиноїн).

Взаємодія з іншими речовинами: препарати лікарських трав, що містять звіробій (Hypericum perforatum).

Вплив препарату Тимоніл® на рівень у плазмі крові одночасно призначених препаратів.

Карбамазепін може знижувати рівень деяких препаратів у плазмі крові та зменшувати або нівелювати їх ефекти. Можлива необхідність корекції дозування нижче наведених препаратів відповідно до клінічних вимог.

Аналгетики, протизапальні препарати: метадон, парацетамол, феназон (антипірин), трамадол.

Антибіотики: доксициклін.

Антикоагулянти: пероральні антикоагулянти (наприклад, варфарин, фенпрокоумон, дикумарол та аценокумарол).

Антидепресанти: бупропіон, циталопрам, нефазодон, тразодон, трициклічні антидепресанти (наприклад, іміпрамін, амітриптилін, нортриптилін, кломіпрамін). Тимоніл® не рекомендовано застосовувати одночасно з інгібіторами моноаміноксидази (МАО); перед початком застосування препарату необхідно припинити прийом інгібітору МАО (щонайменше за два тижні або раніше, якщо це дозволяють клінічні обставини).

Протиепілептичні препарати: клобазам, клоназепам, етосукцимід, фелбамат, ламотриджин, окскарбазепін, примідом, тіагабін, топірамат, вальпроєва кислота, зонісамід. Повідомлялось як про підвищення рівня фенітоїну у плазмі крові внаслідок дії карбамазепіну, так і про його зниження, та про поодинокі випадки збільшення рівня мефенітоїну у плазмі крові.

Протигрибкові препарати: ітраконазол.

Антигельмінтні препарати: празиквантел.

Протипухлинні препарати: іматиніб.

Нейролептичні препарати: клозапін, галоперидол та бромперидол, оланзапін, кветіапін, рисперидон, зипразидон.

Противірусні препарати: інгібітори протеази для лікування ВІЛ (наприклад, індинавір, ритонавір, саквінавір).

Анксіолітики: алпразолам, мідазолам.

Бронходилататори або протиастматичні препарати: теофілін.

Контрацептивні препарати: гормональні контрацептиви (слід розглянути можливість застосування альтернативних методів контрацепції).

Серцево-судинні препарати: блокатори кальцієвих каналів (група дигідропіридину), наприклад, фелодипін, дигоксин.

Кортикостероїди: преднізолон, дексаметазон.

Імунодепресанти: циклоспорин, еверолімус.

Тиреоїдні препарати: левотироксин.

Взаємодія з іншими препаратами: препарати, що містять естрогени та/або прогестерони.

Комбінації препаратів, які вимагають окремого розгляду.

Одночасне застосування карбамазепіну та леветирацетаму може призвести до посилення  токсичності карбамазепіну. Одночасне застосування карбамазепіну та ізоніазиду може призвести до посилення  гепатотоксичності ізоніазиду. Одночасне застосування карбамазепіну і препаратів літію або метоклопраміду, а також карбамазепіну і нейролептиків (галоперидол, тіоридазин) може призвести до посилення побічних неврологічних ефектів (у випадку останньої комбінації – навіть за умови терапевтичних рівнів у плазмі крові).

Комбінована терапія препаратом Тимоніл® та деякими діуретиками (гідрохлортіазид, фуросемід) може призвести до виникнення симптоматичної гіпонатріємії.

Карбамазепін може антагонізувати ефекти недеполяризуючих м’язових релаксантів (наприклад, панкуронію). Може виникнути необхідність підвищення доз цих препаратів, а пацієнти потребують пильного моніторингу через можливість швидшого, ніж очікується, завершення нейром’язової блокади.

Існують дані про те, що додаткове включення карбамазепіну до схеми лікування в разі, коли вже застосовуються інші нейролептики, призводить до підвищення ризику нейролептичного злоякісного синдрому та синдрому Стівенса-Джонсона.

У разі застосування карбамазепіну не слід одночасно застосовувати нейролептики, причому розпочинати лікування карбамазепіном можна не раніше, ніж через 8 тижнів після припинення прийому нейролептиків. Слід звертати увагу на такі ознаки нейротоксичних симптомів: невпевнена хода, атаксія (порушена координація рухів), горизонтальний ністагм, гіперрефлексія, посмикування м'язів.

Одночасний прийом антидепресантів типу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (наприклад, флуоксетин) може призвести до виникнення токсичного синдрому серотоніну.

Карбамазепін може посилювати виділення (елімінацію) гормонів щитовидної залози і збільшувати потребу в них у хворих зі зниженою функцією щитовидної залози. Тому у хворих, які проходять замісну терапію, на початку і в кінці лікування карбамазепіном слід перевіряти функціональні показники щитовидної залози. У разі необхідності слід коригувати дозування гормональних препаратів щитовидної залози. Одночасний прийом карбамазепіну та інших протиепілептичних препаратів (наприклад, фенобарбіталу) може впливати на функцію щитовидної залози.

Не рекомендовано застосовувати карбамазепін у сполученні з нефазодоном, оскільки карбамазепін може суттєво знижувати вміст нефазодону у плазмі крові та його терапевтичну ефективність. Крім того, при спільному застосуванні карбамазепіну з нефазодоном може збільшуватись вміст карбамазепіну у плазмі крові та зменшуватися вміст активного метаболіту карбамазепін-10,11-епоксиду.

Одночасний прийом карбамазепіну з протиаритмічними засобами, циклічними антидепресантами або еритроміцином підвищує ризик порушень серцевої провідності.

Як і інші психоактивні препарати, карбамазепін може знижувати толерантність до алкоголю, тому під час лікування рекомендується утримуватись від вживання алкоголю.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Карбамазепін є похідним іміностільбену. За хімічною структурою активна речовина схожа до трициклічних антидепресантів, а за фармакологічними властивостями – до фенітоїну. Механізм дії дотепер невідомий. Як і фенітоїн, карбамазепін гальмує синаптичну передачу і тим самим зменшує поширення судомних розрядів. У високих концентраціях карбамазепін викликає зниження посттетанічного потенціювання. Полегшення болю при невралгії трійчастого нерва зумовлено, можливо, гальмуванням синаптичної передачі подразнення у спінальному ганглії трійчастого нерва.

Фармакокінетика.

Всмоктування, рівень у плазмі крові.

Після прийому внутрішньо карбамазепін всмоктується відносно повільно і майже повністю.

Період напіввиведення становить у середньому 8,5 години і має великі індивідуальні розбіжності (приблизно від 1,72 до 12 годин).

У дорослих максимальні концентрації у плазмі крові після одноразового прийому досягаються (залежно від лікарської форми) через 4-16 годин (дуже рідко – через 35 годин), у дітей — приблизно через 4-6 годин. Рівні у плазмі крові залежать нелінійно від дози і при високих дозах мають плоску криву.

Після прийому таблеток непролонгованої дії рівень карбамазепіну у плазмі крові вищий, ніж після прийому пролонгованих форм препарату. Крім того, максимальний рівень карбамазепіну у плазмі крові досягається швидше при прийомі непролонгованої форми, ніж після прийому пролонгованих форм препарату.

1990 року проведено дослідження біоеквівалентності на  22 здорових добровольцях  (віком 20-35 років), які одержували разову дозу 200 мг Тимонілу® або стандартного препарату. Результати наведені нижче у таблиці 2.

Таблиця 2

 

Рівноважна концентрація досягається через 2-8 днів. Не існує тісної кореляції між дозою карбамазепіну та рівноважною концентрацією у плазмі крові. При рівноважній концентрації коливання рівня карбамазепіну і його метаболіту карбамазепін-10,11-епоксиду у плазмі крові при інтервалах дозування 8 або, відповідно, 12 годин незначні.

Щодо терапевтичних і токсичних концентрацій карбамазепіну у плазмі крові, то зникнення нападів може відбутися при рівні його у плазмі крові 4-12 мкг/мл. Концентрації лікарської речовини у плазмі крові, що перевищують 20 мкг/мл, погіршують перебіг хвороби. При концентраціях активної речовини, що становлять 5-18 мкг/мл, настає полегшення болю при невралгії трійчастого нерва. Гранична концентрація, при якій виникають побічні явища, перебуває у межах приблизно від 8 до 9 мкг/мл.

Розподіл, зв’язування з білками плазми крові.

Об’єм розподілу коливається у межах між 0,8 і 1,9 л/кг.

Зв’язування карбамазепіну з білками плазми крові становить від 70 до 80 %. Частина незв’язаного з білками карбамазепіну при концентрації його до 50 мкг/мл залишається постійною. Фармакологічно активний метаболіт карбамазепін-10,11-епоксид зв’язується з білками плазми крові на 48-53 % (приблизно 0,74 л/кг).

Слід враховувати фармакокінетичні взаємодії.

Концентрація карбамазепіну у спинномозковій рідині становить 33 % від відповідної концентрації у плазмі крові. Концентрація карбамазепіну у слині відповідає концентрації вільної початкової речовини і перебуває у сприятливій кореляції з рівнем у плазмі крові (приблизно 20-30 %). Збільшивши у 4 рази, цю концентрацію можна використовувати для визначення активної речовини у плазмі крові.

Карбамазепін проникає крізь плацентарний бар’єр, потрапляє в організм плода, а також у грудне молоко (концентрація становить приблизно 58 % у плазмі крові). У грудних дітей можуть виявлятися концентрації у плазмі крові, що дорівнюють концентраціям у грудному молоці.

Метаболізм.

У печінці карбамазепін окислюється, дезамінується, гідроксилюється, а потім етерифікується з глюкуроновою кислотою. У сечі дотепер було виявлено 7 метаболітів. З них за кількістю найвідомішим метаболітом є транс-10, 11-дигідрокси-10, 11-дигідро-карбамазепін; але фармакологічних активностей він не має. Метаболіт карбамазепін-10, 11-епоксид виявляється приблизно на 0,1-2 %; він виявляє протисудомну дію.

Період напіввиведення, виведення.

Після прийому одноразових доз карбамазепін виводиться з плазми крові з періодом напіввиведення, що становить приблизно 36 (18-65) годин. При тривалому лікуванні період напіввиведення зменшується приблизно на 50 % (10-20 годин) у зв’язку з ферментативною індукцією. При проведенні комбінованого лікування з іншими протиепілептичними засобами періоди  напіввиведення  є  коротшими  (у  середньому  6-10 годин),  ніж  при  монотерапії (11-13 годин); у дітей вони коротші, ніж у дорослих; у новонароджених вони довші, ніж у грудних дітей.

Плазмовий кліренс у здорових пацієнтів становить приблизно 19,8±2,7 мл/год/кг, у хворих, які проходять монотерапію, – приблизно 54,6±6,7 мл/год/кг, у хворих, які проходять комбіновану терапію, – приблизно 113,3±33,4 мл/год/кг.

Після одноразового прийому карбамазепіну внутрішньо 72 % дози виводиться з організму нирками у вигляді метаболітів. Інші 28 % виводяться з організму разом із калом, при цьому частково у незміненому вигляді. Тільки 2-3 % кількості, виведеної із сечею, являє собою карбамазепін у незміненому вигляді.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білі круглі таблетки зі скошеними краями з розподільчою рискою з одного боку і відбитком Т з іншого боку.

 

Термін придатності. 5 років. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

 

Умови зберігання. Препарат не потребує особливих умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. Препарат у блістерах, по 50 або 100 таблеток у картонній упаковці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. ДЕСИТИН Арцнейміттель ГмбХ.

Desitin Arzneimittel GmbH.

 

Місцезнаходження. Вег байм Ягер 214, 22335 Гамбург, Німеччина.

Weg beim Jäger 214, D-22335 Hamburg, Germany.

Tel.: +49-40-59101-0.